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细胞代谢失调是导致恶性肿瘤发生和发展的原因之一。越来越多的字据标明，肿瘤代谢重编程是由内在变异和肿瘤微环境共同相助的。然则，在代谢重编程经过中肿瘤细胞与非肿瘤微环境身分之间的互相作用尚未取得充分的研究。胶质母细胞瘤（GBM）是成东谈主核心神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，具有高度侵袭性。尽管有积极养息，GBM的复发率和致死率仍然很高。

2024年10月中国医科大学附庸盛京病院吴安华汲引团队在”Hexosaminidase B-driven cancer cell-macrophage co-dependency promotes glycolysis addiction and tumorigenesis in glioblastoma”著述。研究秉承卵白互作组分析、CO-IP、CHIP和RNA-seq等本领， GBM中己糖胺酶B（HEXB）驱动肿瘤细胞与巨噬细胞共依赖，促进糖酵解依赖性肿瘤孕育，为养息提供了潜在靶点。拜谱生物为该研究提供了卵白互作组分析本领工作。

英文标题：Hexosaminidase B-driven cancer cell-macrophage co-dependency promotes glycolysis addiction and tumorigenesis in glioblastoma

汉文标题：己糖胺酶B驱动的癌细胞-巨噬细胞共依赖性促进糖酵解依赖性和胶质母细胞瘤的肿瘤发生

期刊：Nature communications

2024年影响因子：14.7

发表时期：2024年10月

客户单元：中国医科大学附庸盛京病院

研究材料：胶质母细胞瘤

拜谱提供本领：卵白互作组分析

研究念念路：

一、研究鸿沟

01.HEXB变嫌与TAMs研究的GBM细胞糖酵解经过

通过RNA-seq数据集分析，筛选出了3个相反抒发基因（SIPA1L1、GUSB和HEXB），并通过预后分析发现HEXB与GBM和胶质瘤患者的预后呈负研究（图1 a-c）。单细胞RNA分析显露，HEXB在GBM细胞和肿瘤研究巨噬细胞（TAMs）中均有高抒发，尤其在M2型TAMs中。HEXB的抒发与IDH1突变型胶质瘤中2-羟基戊二酸（2-HG）积存密切研究，且HEXB主要以同源二聚体（HEXB）表情在GBM中阐述作用（图1 e）。进一步的qPCR和ELISA分析显露，HEXB在GBM细胞和巨噬细胞中的mRNA和分泌水平升高（图1 g）。概括来看，HEXB可能通过促进GBM细胞的糖酵解，与TAMs互相作用，手脚GBM预后的不良象征物。

图2 HEXB是IDH1野生型胶质瘤中的要津内在分泌卵白编码基因，与癌细胞糖酵解活性和TAM主管研究

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

02.HEXB是GBM中癌细胞糖酵解和致瘤性的必要条目

通过在三种原代GBM球细胞系中千里默HEXB，发现糖酵解经过中的葡萄糖破费和乳酸产生显贵减少，且HEXB的遗传缺结怨药物扼制均能显贵裁减GBM细胞的糖酵解速度（图2 a-e）。相背，重组东谈主HEXB的处理能还原HEXB干扰后GBM细胞的糖酵解活性。HEXB千里默显贵裁减了GBM细胞的体外增殖和体内孕育，而这种作用可能依赖于变嫌GBM细胞的葡萄糖代谢，而非诱骗细胞凋一火。在体内践诺中，千里默HEXB的GBM细胞移植小鼠表现出肿瘤酿成延伸和生计期延长（图2 f、g）。综上，HEXB是GBM细胞糖酵解的要津变嫌因子，通过增强糖酵解活性参与调控GBM细胞增殖。

图2 HEXB是增强GBM细胞糖酵解活性的要津变嫌因子

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

03.HEXB通过激活YAP1核转位促进糖酵解

转录组分析了HEXB千里默的GSC1细胞，并对与HEXB千里默下调基因研究的通路进行富集分析，发现HEXB千里默导致葡萄糖响应、整合素信号通路和YAP1研究基因的下调（图3 a、b）。免疫组化分析显露HEXB与YAP1在GBM组织中呈正研究，HEXB千里默显贵减少YAP1抒发，而外源性HEXB促进YAP1核转位（图3 c）。扼制HEXB增强LATS1磷酸化，减少YAP1总量并升高p-YAP1，反之，重组HEXB裁减LATS1和YAP1磷酸化，升高YAP1总量（图3 f、g）。YAP-5SA突变体大要逆转Gal-P引起的糖酵解和增殖扼制，而YAP1扼制剂verteporfin扼制了rhHEXB的作用（图3 h、i）。鸿沟标明，YAP1是HEXB加快GBM细胞糖酵解和增殖的要津介导因子。

图3 HEXB通过促进YAP1审定位来促进糖酵解

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

04.HEXB通过自如ITGB1/ILK复合物促进GBM细胞中YAP1的激活

HEXB可促进GM2升沉为GM3，但GM3已被说明对胶质瘤具有保护作用，扼制细胞增殖和侵袭。本研究发现，外源性GM3或GM2A敲低均未显贵影响GBM细胞的增殖和乳酸产生，标明HEXB通过其酶活性促进GBM发展，而非依赖GM3。此外，HEXB扼制剂Gal-P显贵邋遢其糖酵解促进作用和下贱信号激活（图2 c-e）。通过卵白互作组分析发现HEXB可与膜受体ITGB1和ILK诱骗，酿成跨膜卵白复合物，进一步促进YAP1核转位（图4 a）。GST pull-down和截短突变践诺标明（图4 b-f），HEXB的酶活性中心（asp196）位于81-200aa片断，该区域是HEXB与ITGB1诱骗的要津位点，asp196突变显贵邋遢HEXB与ITGB1的诱骗才气，说明HEXB酶结构域在其与ITGB1的诱骗中至关垂危。

图4 HEXB通过自如GBM细胞中的ITGB1/ILK复合物来促进YAP1活化

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

05.YAP1/HIF1α轴转录调控HEXB酿成正反馈回路

外源性HEXB卵白上调HIF1α转录活性，敲低HEXB显贵减少HIF1α自如性和其下贱基因（PKM2、HK2）抒发（图5 a-d）。ChIP践诺显露HIF1α可径直诱骗HEXB运转子区域（215–236bp）（图5 l）。研究发现，IDH1野生型GBM细胞中HIF1α信号通路活性和转录活性高于IDH1突变型。扼制HEXB抒发可减少IDH1野生型GBM细胞中HIF1α的下贱效应，补充HIF1α激活剂CoCl2可还原上述效应（图5 i、j）。这些鸿沟揭示了HEXB通过ITGB1/ILK/YAP1轴促进HIF1α自如性，而HIF1α反过来激活HEXB转录，酿成GBM细胞中的正反馈环路（图5 m）。

图5 YAP1/HIF1α有助于变嫌GBM细胞中HEXB转录

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

06.HEXB通过促进巨噬细胞趋化促进胶质母细胞瘤的恶性肿瘤

在TAMs模子中，与M2巨噬细胞共培养显贵增强GBM细胞糖酵解活性。HEXB与M2象征物CD163共定位（图6 b），IDH1野生型GBM中HEXB与M1象征物CD86无显贵研究。外源性HEXB增强THP1巨噬细胞趋化性和M2极化才气，且通过ITGB1受体介导趋化（图6 d、e）。敲低HEXB或Gal-P处理扼制M2极化和巨噬细胞浸润（图6 c）。动物践诺显露，HEXB促进肿瘤增长，敲低Hexb或Gal-P处理显贵延长小鼠生计时期并减少M2浸润（图6 g）。鸿沟标明HEXB通过变嫌免疫功能浩繁小鼠中巨噬细胞的趋化性和M2极化，从而鼓舞肿瘤恶性进展。

图6 HEXB有助于在GBM中建造恶性细胞和M2巨噬细胞之间的反馈

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

07.HEXB靶向烦嚣对IDH1野生型患者更有用

体外和体内践诺标明，HEXB扼制剂Gal-P在IDH1野生型胶质瘤中疗效更显贵，可扼制肿瘤孕育、裁减巨噬细胞象征物和糖酵解研究卵白抒发（图7a-d）。此外，HEXB靶向养息能显贵增强抗PD-1或CTLA4免疫养息成果（图7 g、h）。本研究推崇了HEXB在GBM糖代谢异常和免疫扼制微环境中的作用，并为IDH1野生型胶质瘤的连系养息提供新靶点。

图7 IDH1突变扼制HEXB靶向烦嚣胶质瘤的疗效

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

二.著述小结

HEXB是调控IDH1野生型胶质瘤中癌细胞糖酵解与TAMs互相作用的垂危介质。HEXB通过内在激活YAP1/HIF1α通路及调控TAMs表型，促进胶质母细胞瘤细胞的糖酵解和肿瘤进展（图8）。在临床模子中，扼制HEXB表现出显贵的养息成果，为明天将HEXB靶向计策欺诈于GBM的临床研究奠定了基础。

图8 HEXB在胶质瘤中的作用

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

三、拜谱小结

研究秉承卵白互作组分析、CO-IP、CHIP和RNA-seq等本领，胶质母细胞瘤中HEXB驱动肿瘤细胞与巨噬细胞共依赖，促进糖酵解依赖性肿瘤孕育，为养息提供了潜在靶点。拜谱生物手脚国内跳动的多组学工作公司，可提供卵白组、修饰组、代谢组、转录组等多组学家具工作，齐备样品前处理、质谱检测、数据检索、生信分析一站式惩办有联想。迎接磋商！

参考文件：

Zhu C开云体育(中国)官方网站, Chen X, Liu TQ, Cheng L, Cheng W, Cheng P, Wu AH. Hexosaminidase B-driven cancer cell-macrophage co-dependency promotes glycolysis addiction and tumorigenesis in glioblastoma. Nat Commun. 2024 Oct 1;15(1):8506. doi: 10.1038/s41467-024-52888-0. PMID: 39353936; PMCID: PMC11445535.